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选择制药用硅胶管需要考虑的事项

本文介绍了制药加工用软管，即各种聚合材料制成的软管，尤其是有机硅聚合物制成的软管。不锈钢和玻璃也被广泛应用，但是由于它们不在该定义范围内，所以不作进一步考虑，尽管它们具有优异而独特的机械性能和惰性。

文/ A. Colas，R. Malczewski，K. Ulman

本文摘自《道康宁·生活科学》。

软管近年来颇受认可，因为它的成本低、使用方便，特别适用于一次性使用，可以降低与确效、就地清洗（CIP）或就地灭菌（SIP）和污水处理相关的成本。选择合适的软管并不是一项简单的任务：供应商可能不会公开提供其软管的成分（氟橡胶、聚氨酯、聚氯乙烯、有机硅、聚烯烃等），但是会提供对其设计用途的观点。

事实上，有机硅弹性体的机械强度有限，只代表了周围所使用的聚合物的一小部分，但其中一些性质使显示了其在制药应用方面的独特性。硅胶管相关参数的详细清单，包括达到或达不到的参数。今天，硅胶管已被广泛应用于许多操作程序以协助制药生产，包括液体传输、蠕动泵送和灌装操作。

有机硅的性质

有机硅具有许多有意义的性质，使其适合应用于各种软管，其中一些性质列出如下。有机硅聚合物。有机硅是众多产品的商业名称，但大多数由聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成。这些聚合物的特点是共价键强度高，抗均裂断链（有机硅具有紫外线（UV）稳定性；也具有热稳定性和化学稳定性，所以容易灭菌）。其极性主链易发生异裂断链，但链上的甲基基团可提供保护作用。

短 PDMS 低聚物，显示聚硅氧烷主链受到甲基基团的保护

因此，有机硅具有疏水性，水在聚二甲基硅氧烷（PDMS）模型表面的接触角较高，为 108°。由于这种疏水性，在缺少表面活性剂的情况下，有机硅与水介质不发生反应，仅在强碱或强酸的环境中才会发生反应。由于PDMS 链之间的甲基-甲基分子间相互作用较小，PDMS 表现出非常低的玻璃化温度（Tg为 146 K），这是有机硅成为弹性体的一项关键性质。 PDMS 与烃类“相容”（聚合物在这些非极性溶剂中溶解，而弹性体在这些溶剂中吸收并溶胀）。 PDMS 对许多低分子量物质/非极性物质具有高通透性，例如上述烃类或气体。这一性质可用于细胞培养的氧合作用，例如用于Corning® E-Cube™培养系统。

表 1聚二甲硅氧烷与其他聚合物渗透性的比较

有机硅聚合物的合成已经过多方审查。对于此处所讨论的应用，特别是关于杂质，值得注意的是有机硅聚合物的合成从蒸馏成分开始，并不涉及溶剂或重金属。杂质基本上是较短的直链或环状低聚物，具有一定的挥发性。这些物质常用作起始低聚物，或在聚合反应过程中生成。

有机硅弹性体。采用交联反应（固化）容易将有机硅聚合物转化为立体网状物或弹性体。对于软管制造，首选两种交联反应：一种是以过氧化物引发，用过氧化物产生自由基 R'，引发链之间的键合；另一种是铂催化，有机金属铂复合物在将 SiH 基团加入乙烯基团过程中起催化作用。这种反应的优势是无副产物（加成反应），只使用少量催化剂（10 ppm 铂），无需进行二次固化。

软管在挤出成型后包装供应，一般为 50 英尺线圈型，单独装在双层密封聚乙烯袋中。值得一提的是，由于硅氧烷具有热固性，它们不能被再加工如同热塑性塑料。出于同样的原因，它们不能热密封；因此，连接时，硅胶管套在软管倒钩接头上，并用两根扎带从相反方向系牢，固定好软管。5共模压成型是可行的，有时用于医疗器械领域。

软管选择需要考虑几个重要因素。接下来的章节中将通过比较各种软管材料的性质以及它们在传输泵运行中的性能来解决这些问题。

用于 Corning® E-Cube™培养系统氧合的硅胶管

软管性能

本文简要但科学地概述了制药生产中目前用于液体传输、蠕动泵和灌庄操作软管（尤其是硅胶管）。本文介绍了这种硅胶管的优点和局限性，并讨论了需要考虑的变量。

外观和机械性能。与一些有机热塑性塑料相比，有机硅的透明度最好描述为“半透明”。这一结果是因为制作软管的有机硅弹性体由有机硅聚合物和无定形二氧化硅组成。由于这两种材料具有不同的折射率，并且没有特定混合法来使它们相配，因此所有硅胶管都是半透明的。

固化后，有机硅弹性体表现出有意义的机械性能，这包括中等硬度和高断裂伸长率，但拉伸强度比聚氨酯（PU）低。与聚四氟乙烯（PTFE）相比，它们具有发粘的表面和较高的摩擦系数，但刚性要小得多。由于具有疏水性并且是优良的电绝缘体，所以它们会吸引灰尘。它们的工作温度范围比聚氯乙烯（PVC）更大。

表 2软管材料的典型机械性能拉伸强度

硅胶管可能存在的各种缺陷包括：挤出线或凝胶（可能是在挤出机中过早固化引起）；气泡（固化过程中湿气可能被双辊磨的冷却辊筒吸收形成水蒸气，或 H-Si≡与铂固化产物中的羟基物质发生副反应形成氢气）；微粒污染。

确定这些缺陷的限值不是一件容易的事，但它们应在供应商的销售规范中得到详细说明。与软管挤出用有机硅弹性体相关的 ISO标准甚至也参考了一些目视检查。与机械性能有关的其他问题涉及占地面积和搬运。这里的问题是利用最小的占地面积来“管理”制药生产中的软管，同时避免扭结等问题。需要考虑的变量包括弯曲半径（在弯曲部分最内表面测得的软管弯曲部分的半径）和弯曲力（弯曲至规定半径所需的应力）。

硅胶管有时可通过外部印刷标记，但由于其表面能较低，油墨粘附性不太好，使用常用溶剂进行清洗过程中即可轻易擦除。有机硅也可混色。硫酸钡常用作白色填料进行基底混色，或用于X-射线不透性医疗器械的共挤出条。

操作温度。由于低玻璃化温度和高热稳定性，有机硅的操作温度范围较广。也许与制药或生物制品制造商无关，有机硅引用的操作温度范围是-80~215°C，对任何商用弹性体来说，这个操作范围都是最广的。

耐化学品性。尽管它们不太可能存在于发酵或灌注操作等制药加工过程中，但有两个因素限制了有机硅的耐化学品性：某些有机溶剂引起溶胀，以及强碱或强酸引起化学降解。

有机硅的溶胀出现在甲苯等烃类非极性有机溶剂中。在溶胀时，重量比（w/w）会增加 200%，导致弹性体的机械性能减弱，但键实际上并未断裂，而是弹性体被“稀释”。溶胀取决于时间和分子量，因为它受扩散的控制。低分子量有机硅的硅胶管溶胀很快，而高分子量有机硅则较慢（表 3）。

另一方面，有机硅在含有强碱或强酸的情况下会发生降解，导致硅氧烷键的水解并引起的硅氧烷主链的解聚。这形成了各种“衡量”表，由于测试条件和评定并不总是具有可比性，其中有时会包含相互矛盾的信息。此外，组合成分可能显示出比单一成分更強效。例如，水、酒精和强碱混合物可以从实验室玻璃器皿上“洗去”有机硅，而单独成分则无效果。因此，毫无疑问，必须逐个评价相容性。

表 3硅胶管/弹性体对各种成分和条件的耐受性

* 负值是指降解，或更确切地说是指解聚

纯度和溶出物。药品检验人员目前将软管和容器中物质迁移的问题分为“析出物”和“溶出物”。前者是指在正常使用条件下迁移的物质，而后者则需要过高的温度或强效溶剂（“最坏情况”）。溶出物应该包括析出物，而这一术语将在这里作进一步讨论。

在这两种情况下，用增塑剂制成的软管预计可能会比无添加剂的软管产生更多的溶出物。有机硅本身不需要增塑剂、稳定剂、紫外线吸收剂或抗氧化剂。因其生产方式的影响，有机硅的重金属含量很少，通常少于 10 ppm。铂复合物用作交联反应的催化剂，但量很少（10 ppm 铂）；一旦固化，即使使用了强效溶剂，溶出物中也检测不出可量化水平的铂。对于有机硅，溶出物大部分由短链低聚物 6-(SiMe2O)n-组成，因此其可接受残留量可通过风险评估确定。

最近的一篇文章回顾了如何最好地分析有机硅弹性体中的溶出物。这篇文章侧重于在单次萃取试验中获得最多的可能溶出物。文章描述了“过度的”条件，并采取预防措施在储存或灭菌过程中不失去重要挥发物，以及最大程度地减少弹性体的降解。

推荐的条件可使溶出物从产品中分离，并尽可能减少溶胀，由于溶剂回收率较小，且溶出物陷入溶胀的弹性体网状物中，这可能会影响数据的解释。观察如下：

在使用的溶剂中，丙酮获得了最高浓度的溶出物（重量比约 2%），而乙醇、水或其它水介质获得了较低浓度的萃取物。根据这项研究的目的，丙酮可能是“过度”研究的理想溶剂。硅胶管样本结构至关重要，因为硅胶管样本厚度越厚，溶出率越低。正如预料的那样，储存时或灭菌后，溶出物减少。

清洁与灭菌。软管以“挤出成型”方式包装。一篇对与浮游生物孵化有关的有机硅与其他软管的比较的文章提到了使用前清洗的重要性：有机硅未施加显著影响，而其他软管则降低了浮游植物的生长速度，说明在某些情况下清洗后影响被消除。一些人在使用前用注射用水（WFI）清洗，随后在空调房内用压缩空气干燥，但提供的细节很少。

因其稳定性，有机硅容易灭菌。一般灭菌程序包括：

• 使用高压灭菌器（蒸汽）达一个标准重力蒸汽灭菌周期（30 min，15 psi，121°C）或高速蒸汽灭菌周期（15min，30 psi，132°C）。注意，有机硅材料比热塑性塑料等材料更难加热，因为它们具有绝热性质，因此可能需要更多的时间加热。

• 伽玛辐射，高达 2.5Mrad（25 kGy）的剂量不会对机械性能产生负面影响（更高的剂量可能会导致一些变化）。

• 环氧乙烷（ETO），给予足够时间完全清除残留环氧己烷气体。已研究了不同软管灭菌后环氧乙烷的残留水平，与聚氯乙烯或聚酯-聚氨酯软管相比，有机硅吸收较少环氧乙烷且能更快释放。

  
  

泵操作中的软管性能

蠕动泵送的优点很明显（封闭体系，无来自泵的空气或润滑剂造成外界污染的风险）。这项技术不仅用于制药加工，而且还用于心肺转流术或血液透析中体外血液循环血液泵。这些都是要求最高的软管应用。它们不仅要求耐“化学品”，而且要求在使用过程中抗变形（如在软管变平时降低流速），以及抗灾难性故障/泄漏（上泵的使用寿命）。上泵的使用寿命取决于诸多因素，例如泵的设置、泵送产品，以及软管材料本身。总体而言，只考虑上泵的使用寿命时，虽然有许多矛盾数据，但某些有机热塑性塑料的性能似乎比有机硅更好。

弹性体的复原能力或回弹性非常重要，可以通过试验进行测量，例如压缩形变（经过永久性压缩后，还有多少“记忆”保留在弹性体中）或迟滞（“低应力-松弛”周期之间有多少能量被消散）。

关于有机硅，过氧化物固化的弹性体的性能比铂固化的弹性体更好。迟滞（比压缩形变容易进行的试验）与软管上泵的使用寿命之间已确定了一个有意义的关系。已发现与铂固化的弹性体相比，过氧化物固化的有机硅弹性体上泵使用寿命的延长可以通过较低的压缩形变和较低的迟滞来解释。作为观察结果，已开发出具有较低迟滞的铂固化弹性体，用于泵送用途。

剥裂是指蠕动泵送过程中但在灾难性故障或泄漏前于管壁产生的降解并释放的颗粒量。剥裂取决于管道组分：已有对氟橡胶的低剥裂性报道，这个问题已在血液泵送应用中进行多次研究。此外，已证明泵的设置是至关重要的。闭合力减小时，硅胶管的剥裂也大大降低。有意义的是，具有较低迟滞的铂固化有机硅弹性体（如上所述）再次表现出比标准等级铂管更好的性能。

表 4泵送过程中的散裂重量（5 l/min生理盐水）

小结

目前生物技术有了重大的发展，而不锈钢反应釜的能力可能会有所不足。此外，还有一个更简单/更快速的解决方案发展趋势，即从带有管件的软管，到带有软管、过滤器、适配器并连接妥当的装备齐全的即用型“组配装置”。这实现了原料和气体供应、过滤、取样或液体输送。配有软管“组配装置”的一次性塑料目前正在取代一些反应釜。

随着对材料理化性质的正确理解，软管选择也要求掌握：成本，不仅仅是获得成本，也包括使用成本；风险管理；例如对所选供应商要求的质量或控制水平，比如 GMP 或其他标准的规定，对终端用户（患者）的使用安全性，了解纯度和溶出物特征，以及这些与毒理学研究之间的联系；总之，有机硅看起来非常适合上述要求。