有关新版GMP各章节重点问题的分析
第一章：总则（连载）
为适应国际药品GMP发展趋势，我国从2005年开始进行GMP修订工作，共经过10余稿修订，于2011年1月17日以卫生部第79号令的形式颁布，自2011年3月1日施行。笔者基于近年来在新版GMP的学习，以及实施中的感悟和思考，意欲对新版GMP进行分析和解读，与制药业同行进行交流和探讨，以达到统一看法，将正确的理念融会于药品生产实践活动中去的目的。
文/ 时立新
本文作者供职于江苏苏中药业集团股份有限公司。
药品GMP是国际通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则。与国际先进的药品GMP相比，我国98版药品GMP存在着在条款内容上过于原则，过分偏重于对生产硬件的要求；在软件管理方面的规定不够全面和具体等诸多缺陷，无论在标准内容上，还是在生产质量管理理念上均与国际先进水平存在着相当大的差距。而近年来，国际上药品GMP还在不断发展，随着《质量风险管理》 (ICH-Q9)及《制药质量体系》 (ICH-Q10) 先后推出，世界上先进国家的药政机构纷纷修改其GMP及相关的指南。
为适应国际药品GMP发展趋势，尽快实现与药品GMP的国际标准接轨，加快我国药品生产获得国际认可、药品进入国际主流市场步伐，我国从2005年开始进行GMP修订工作，共经过10余稿修订，于2011年1月17日以卫生部第79号令的形式颁布，自2011年3月1日施行。
笔者基于近年来在新版GMP的学习，以及实施中的感悟和思考，意欲对新版GMP进行分析和解读，与制药业同行进行交流和探讨，以达到统一看法，将正确的理念融会于药品生产实践活动中去的目的。
总则篇
立法目的
新版GMP第一条提出了《药品生产质量管理规范》的立法目的和依据。立法目的就是为了规范药品生产质量管理。
与98版GMP相比，在立法依据中增加了《中华人民共和国药品管理法实施条例》，这既是为了适应药品监管的需要，也为以后解释新版GMP提供了更为详细的行政法规依据。
与98版GMP（第二条）相比，新版GMP涵盖范围明显扩大，不再仅仅是“适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序”，而是提出了“制药企业应当建立药品质量管理体系（新版GMP第二条）”。GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，成为了药品生产的全面质量管理制度，进一步突出了我国在GMP标准制定的出发点上就是要达到高标准，与国际接轨。
质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。
在新版GMP里的“药品质量管理体系”是基于ISO质量概念，包括GMP和ICHQ7（《原宵药生产质量管理规范》），并补充了ICH Q8（《药物研发》）和ICH Q9（《质量风险管理》）而建立的一个制药工业有效质量管理体系的模型（见下图），是对药品从研发一直到退市的各个阶段提出的质量管理要求（内容详见ICH Q10：《药物质量体系》）。
知识管理和质量风险管理
药品质量体系与ISO9001质量管理体系相比，就内容上而言，增加了知识管理和质量风险管理的内容。知识管理和质量风险管理，是实施药品质量体系的保证措施和“助推器”。
知识管理主要是指对从产品的开发到商业生产甚至于到停产进行产品知识和工艺知识的管理。而这些知识的来源一般包括但并不限于：从科技文献、药品开发研究、技术转让、产品生命周期中全部的工艺验证研究、生产经验、创新、持续性改进及变更控制等获得的知识。只有对药品本身和工艺有深刻的认知，才可能具备相应的控制能力、应变能力和创新能力，“有的放矢”的管理好药品质量。
而质量风险管理可以提供前瞻性的方法对于药品尚未上市进入流通环节时（研发和生产过程中的项目设计、已经上市药品的工艺变更、供应链变化、生产条件和环境改变等），通过积极的手段对潜在的质量问题进行识别、评估和控制，做到事先排除防止。也可用回顾性方式对已经发生的质量问题，在经过评估、控制、沟通，评审后改善决策，防止再次发生。实施药品质量风险管理有利于防范质量风险，便于在产品整个生命周期中持续性的提高工艺性能和产品质量。
在GMP管理中引入风险管理意识，通过变更控制、偏差处理、持续稳定性考察、产品质量回顾、GMP自检等一系列措施主动发现和管理问题，通过纠正预防措施（CAPA）使质量体系得到持续改进，赋予了GMP自我更新和自我完善的能力，保证了质量体系的持续稳定和持续改进。
知识管理和质量风险管理的使用有助于制药企业药品质量体系有效、成功的执行。通过对与产品质量相关的科学的、基于风险分析的决策的解释，便于获得产品认知、建立并维护控制状态、促进持续性改进这些目标的实现。
和通用的ISO质量管理体系一样，作为特殊商品的药品的质量体系也是以过程管理为基础的质量管理体系，企业的质量管理要通过对企业内各种过程的管理活动实现：一是对直接影响药品质量的药物开发、技术转移、商业生产、产品终止过程管理；二是对保证药品“质量环”各个阶段的工作能做得更好所必须的一些支持过程管理。
新版GMP第二条提及的“该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素”意指满足药品质量的特性应控制的所有要素。突出了全过程的管理理念，目的是发现所有的问题、解决所有的问题、提高质量、保证安全用药。
质量管理体系是宏观的全面质量管理。它关注的是企业整体运行的质量，包括：管理者职责（质量方针、质量目标、职责权限等、资源管理（资金、人力资源、公用系统等）、产品实现（识别顾客需求、设计开发、采购、生产过程、标识、产品防护、监测设备控制等）测量分析改进（顾客满意、内部审核、产品监视和测量、不合格品控制、纠正和预防等）。
质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分，它的实施范围要和企业的质量策略相一致。因此，企业需要充分考虑自身的规模和组织结构（包括外包活动）、环境、具体目标、所生产的产品及工艺复杂程度、资源能力、管理流程、不断变化的需求等各方面的因素，来确定其质量管理体系的范围。
新版GMP第二条中的“包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”是指药物开发、技术转移、商业生产、产品终止整个产品生命周期过程中的活动。这就将药品质量管理从98版GMP规定的药品制造阶段进一步伸前到药品设计阶段，体现出了“质量源于设计”的理念，后延至产品退出市，涵盖了全方位的质量管理。
质量管理体系的表现形式是所建立的质量管理文件体系。质量管理体系文件是指导企业开展各项质量活动的法规，是各级管理人员和全体员工都应遵守的工作规范。是达到所要求的（产品）质量和预期管理目标的保障；是评价企业质量管理体系有效性和持续适宜性的依据；也是员工培训的依据。企业要加以实施和保持，并持续改进文件有效性。
ISO质量管理体系文件一般分为4层：第一层是质量手册（确定途径和职责）；第二层是程序文件（确定谁做、做什么、何时做）；第三层是工作文件（确定怎么做）；第四层是质量记录（证明已做了）。而药品质量体系下的GMP文件也同样分为质量手册和岗位责职；质量标准、工艺规程和验证方案；操作规程；记录/报告四个阶层。
新版GMP中引入了质量管理体系的新理念。明确要求制药企业应当建立全面、系统、严密的质量管理体系，并且必须配备足够的资源，包括人力资源和管理制度来保证质量体系的有效运行，使组织机构、职责、程序、活动和资源等成为完整的体系。同时还强调了包括法人、企业负责人在内的高层管理人员的质量职责，这使得制药企业的质量管理更为全面、深入，既是对“质量管理或实施药品GMP仅仅是质量部门或质量管理人员职责”错误观念的极大否定，同时体现了全员参与质量管理的理念，也是对“企业是药品质量第一责任人”的具体落实，更加适应制度化管理的现代企业管理要求，充分体现了GMP的思想：即系统的思想、预防为主的思想、全过程控制的思想、全员参与的思想、技术与管理相结合的思想。
新版GMP第三条阐述了《药品生产质量管理规范》是药品质量体系一个重要环节的指导思想，明确了“降低药品生产过程的过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险”是实施GMP的基本控制目标，并以此作为GMP各章节各项规定的基础和灵魂，贯穿于药品生产的全过程，GMP的其他条款均围绕这一规定设定。
在本条中还突出强调确保药品达到规定质量及用药安全，有效的预定用途。在新版GMP第三条中的“持续稳定”是指稳定的工艺；“预定用途”是指说明书的内容；“注册要求”不仅仅是工艺处方，还包括关键物料供应商等。
虽然98版GMP强制实施十多年了，但不按注册工艺生产，擅自委托生产；购入非法物料；在非GMP车间组织生产；不按GMP要求组织生产等违规现象时有出现。因此，在新版GMP第四条中特别强调了制药企业要“诚实守信”，任何弄虚作假的欺骗行为都是对GMP的严重背离，决不被接受和容忍。（待续）
