无菌制剂的生产, 尤其是不可最终灭菌的无菌制剂,如冻干粉针剂、粉针剂,其无菌的关键就在于生产全过程的控制。这个过程不仅仅是生产过程的始与终, 还包括生产之前的准备阶段及生产之后的整理、维护阶段。在实际生产中,我们常遇到下面这样几个问题。
1.无菌保护
药品生产质量规范附录中“ 无菌药品”第8条 直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥灭菌到使用时间间隔应有规定 第10条 物料容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。在实际生产中,由于工艺衔接或灭菌柜容积的限制很多时候灭菌之后的物品都不是立即投入生产使用。那么在放置的这个时间段就有个无菌保护问题,无菌保护是为了避免灭菌后的物品在使用之前被污染。
通常的做法是对体积较小的物品放置于带盖容器中一起灭菌。灭菌时注意打开容器上盖 , 这样做的目的一是使容器内的被灭菌物品能够均匀受热 以达到灭菌所要求的条件;二是避免容器在灭菌开始的脉动过程被挤压变形。灭菌结束时要及时将容器加盖放置于百级洁净区域备用。对于带有快接接口的物品可在灭菌结束后及时加封不锈钢盲板,以使腔体内保持无菌密闭环境。对于体积较大的物品 如胶塞出料斗可在灭菌之后放置于百级层流下进行无菌保护。
2.生产环境的沽净度监控
最终不可灭菌的无菌药品,由于其生产的最终成品不做灭菌处理,其主要工序需处于高级别洁净室中,这就需定期对无菌制剂的生产环境进行测试监控。洁净室洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面 ,因此洁净度的测定主要进行尘埃粒子数和微生物数的测定。
通常尘埃粒子数的测定方法采用自动粒子计数法,如果是顶送风的层流空气净化系统,在离地面0.7～1米处设置监测点即可。
微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法,恒因浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备,采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器等装置,其操作较为复杂。因此 , 沉降菌的测定被多数企业所选用。沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活性生物性粒子然后加以培养繁殖后计数得到的。静态监测时培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方 动态监测时可在生产关键控制点放置培养皿 ,培养皿暴露时间应不低于30分钟。
3.洁净室的消毒措施
不能认为进入洁净室的空气无菌了,室内各种表面就不沾污细菌了。其实不然,由于药品生产时,在洁净室地面、墙面、天花、设备运行、人员操作及人体衣服都可能产生尘粒而滋生细菌,并有可能有活微生物粒子存在,当温湿度合适时,细菌即在这些表面繁殖并不时被气流吹散到空中。因此洁净室每天必须有足够时间用于清洁、消毒。
对环境空气灭菌的传统做法是采用气体熏燕,而通常最常用的消毒液品种是甲醛熏蒸。按洁净室空间体积,以10g/立方米的比例计算出所需 甲醛的量 然后加热使其成为气体。在相对湿度65%以上、温度在24～40℃时,甲醛气体的消毒效果最好。但因甲醛气体较为刺激,对人体有一定危害,同时熏燕过后因过多甲醛聚合而析出的白色粉末会附着在墙面及设备表面, 又增加了清洁工作量。因此对环境空气灭菌采用最多的方法还是奥氧灭菌。采用奥氧灭菌的主要优点是 由于臭氧的最终分解物是氧,无有害残留 成本较低 ,对整个空间都有灭菌作用 它不但对各种细菌有极强的杀灭能力,对雄菌的杀灭也很有效。生产臭氧的原料主要是空气和电能,一般通过高频臭氧发生器来获得。因其原料易得,因此被越来越多的生产企业所选用。
4. 消毒剂的选择
理想的消毒剂应能广谱地杀灭微生物 对人体无毒、无刺激 对设备无腐蚀、无污染 作用迅速、具有稳定性 有洗涤作用、不因有机物的存在而失去活性 价廉易购。但每种消毒剂都有优点和一定的局限性,应选择几种消毒剂结合使用 以最低成本获得最大效果。
作者所在生产企业在 日常生产中75%乙醇的使用率较高,但因其具有挥发性而产生较刺激的气味,而且用于环氧树脂地面的消毒会使其变色,一般都是作为设备表面的清洁和生产操作中对戴有无菌橡胶手套的手的定时消毒。
煤酚皂因其气味较重并且色泽较深,一般用于与其它消毒液品种替换液封地漏。
新洁尔灭和洗必泰在按 比例配制成一定浓度的消毒液后 ,因其无色和极轻微的气味为一线生产操作人员所广泛使用。可用作更衣室的手消毒,还可用于墙壁、天花、地面、设备的清洁及液封地漏。
5. 清沽抹布的选用
无菌制剂生产环境的清洁对抹布要求较为严格 既要求有吸水性同时又要求其不易脱落纤维、不易脱色。而目前抹布的材质吸水的易脱落纤维,不脱落纤维的又不吸水。我们经过多年的试用、选择,认为现在市场有售的高效能除污布和玻璃清洁布能基本满足使用要求。
高效能除污布以超微细纤维制造 具有较强的吸水性,擦拭物品表面不 留水痕且无纤维脱落, 高温灭菌后不变形 ,不掉色,不影响使用效果。
玻璃清洁布因其具有独特的微细毛孔结构,表面授有天然橡胶层,能有效抹干玻璃表面的水溃,擦拭过后的玻璃表面晶莹剔透绝无纤维残留。同时也可用于直接接触药品用具的清洗。经高温灭菌后不变形、不掉色。但因其反复灭菌后较易破损,所以在使用过程中要及时检查抹布的破损情况以便及时更换。
以上所谈几点仅仅是实际生产中涉及到的一部分, 一个合格产品的生产要从人、机、料、法、环的各个方面进行控制,严格按GMP要求规范生产操作,才能将不合格品的风险降至最小。
