编者按：欧洲药品管理局(EMA)日前在其官方网站上发布了其人用药品委员会(CHMP)于4月25日批准的一个题为“生物技术衍生原料药制造工艺验证及在药政申报中需提供数据的指南”的草案（正文简称“指南草案”），并从2014年5月1日~10月31日向全球征求意见。

我国新修订药品GMP确认与认证章节中指出：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。而EMA的这个文件是国际上首个专门针对生物技术产品原料药的工艺验证指南，其对我国相关领域将会产生重大影响。为此，本版独家特约国内权威专家编译了该草案的主要内容，并比较分析了该草案与美国食品药品管理局（FDA）相关工艺验证指南的异同，同时剖析了该草案对我国相关药企的深远影响及意义所在。本版将分上下两期予以刊载，以飨读者。

主要内容及分析

概述：对全部指南草案的覆盖范围、解决问题、工艺验证方式进行了高度概括性地总结。

◣ 第一章：简介

首先对“工艺验证”进行了定义。这个定义来自于原料药GMP(ICH-Q7)，其与在今年2月27日EMA发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”中对工艺验证的定义是一致的，而与美国食品药品管理局（FDA）在2011年发布的“工业指南-工艺验证:一般原则与惯例”对工艺验证的定义有所区别。FDA指南中工艺验证的定义为：从工艺设计阶段到商业化生产，收集和评估数据，建立的工艺能够始终如一地产出优质产品的科学证据。其强调了工艺验证的三个阶段。在ICH Q7和EMA制剂工艺验证指南中工艺验证定义为：能证明工艺在规定参数下操作，可以有效并重复地生产出符合预期规格标准和质量属性的药品的文件证据。其更倾向于工艺验证的商业化生产阶段。

本章要求企业“通常应完成工艺验证，并包含在上市许可申请或变更申请中”。同时还对生命周期的工艺提出了要求。值得注意的是，本章中规定了在通用技术文件（CTD）原料药质量部分所需要提供的信息。

本章还对“工艺评价”与“工艺确证”的作用进行了说明，也对日常商业化生产中将产品质量与工艺性能维持在受控状态提出了要求。

◣ 第二章：范围

指南草案中明确说明了“本文件提供了在药政材料提交中证明原料药制造工艺处于已经验证状态的数据指南”。从这个描述中可以看到，这个指南草案与今年2月27日EMA发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”的要求基本一致。

关于应用产品范围，指南草案规定了“本文件所采用的基本原则与解释适用于ICH-Q6B定义的重组蛋白质、多肽、其衍生物及其作为组分的产品”，及“本文件所勾画的基本原则可能也适用于其他生物产品，诸如，疫苗或血液产品”，但需要生产厂家与药政部门进行沟通。

◣ 第三章：立法基础

该章规定“本指南应当与欧盟第2001/83/EC号法令的简介、总原则、第一附录的第二部分一道阅读”。这个要求与今年2月27日EMA发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”章节的要求是一致的。

◣ 第四章：工艺开发

这一章对原料药生产工艺开发的目的进行了描述。在开发与工艺验证的关系方面，EMA发布的这个指南草案与FDA2011年发布的“工业指南-工艺验证：一般原则与惯例”有着根本的不同。EMA不认为工艺开发是工艺验证的一个组成部分；而FDA在指南中认为，工艺开发是工艺验证的第一阶段——工艺设计的一部分，其包括工艺理解与工艺设计两个内容。但EMA的指南草案在这一章中也强调了工艺开发的作用与要求，这点与FDA的观点基本一致。

◣ 第五章：工艺验证

这一章是本指南草案的一个重要章节，其包含了三个小节——第5.1节：工艺评价；第5.2节：工艺确证；第5.3节：持续工艺确证。

在这一章中，EMA希望对生物技术衍生产品原料药实施ICH-Q7所定义的前瞻性验证，而对在ICH-Q7中所规定的同步验证与回顾性验证则完全没有提及。本章的另一个亮点则是明确如何通过小规模实验数据建立商业化生产规模的控制及数据分析，并且根据小规模实验的结果来确定工艺验证批次量。在这些方面，EMA的指南草案与FDA的观点是一致的。

指南草案的工艺评价章节，描述了工艺评价的要点，以及基于产品有效性和安全性影响的关键性来判断什么需要进一步研究，什么不需要。工艺评价包括了两个方面：其一为评价每一个步骤与完整工艺的能力；其二是在商业规模上确证工艺能按照预期实施。纵观这一小节，完全反映出了ICH-Q11的许多要求，特别是ICH-Q11对生物制品的要求，如应贯穿整个生命周期过程中对产品质量和工艺控制进行研究，可以通过小规模的试验数据来对后续生产过程进行评估等。

指南草案的工艺确证章节，要求对最后的产品工艺进行工艺确证。特别要注意的是，指南草案规定“不能提交足够连续批次的验证时，应当恰当地证明其合理性”。“提交批次数量取决于以下几个因素，包括但不限于：(1)验证工艺的复杂性；(2)工艺变量的程度；(3)在工艺内有效的实验数据量和/或工艺知识；(4)偏差和批次失败的频次和原因”。这一点与今年2月27日EMA发布的“制剂工艺验证指南-药政递交需提供的信息与数据”同样章节的要求是一致的。

指南草案的持续工艺确证章节描述的持续工艺确证，与FDA在2011年发布的“工业指南-工艺验证：一般原则与惯例”中所描述的工艺验证第三阶段的要求基本一致。

◣ 第六章：在工艺验证中考量的要点

第六章在整个指南草案中占有最大的篇幅，是整个指南草案的核心。这一章描述了生物制品工艺验证的特殊要求。除了对上游和下游工艺提出了工艺评价和确证的要求外，还在上游工艺中增加了一次性使用设备的一般性问题和多次收获的一般性问题；在下游工艺中介绍了返工和关于存放时间、储存和运输的要求。

第六章有三个章节，分别是第6.1节：上游工艺；第6.2节：下游工艺；第6.3节：多设施生产。

上游工艺的工艺验证通常包括对细胞培养步骤的评价与确证，这段工艺从工作细胞库(WCB)引入制造工艺开始直至收获。这个起点与ICH-Q7所定义的生物制品原料药的起点是一致的。本节中描述了上游工艺确证要求的目的以及从将细胞引入到工艺中一直到收获期间各个阶段所需要评价的内容以及基本原则。

本节在要求对上游工艺进行评价的同时，也描述了工艺确证活动的目的。值得注意的是，指南草案并没有具体规定对上游工艺进行确证所需要运行的批次数目，而是提出了“恰当次数”以及“包括所有培养阶段并贯穿整个工艺过程”的要求。本节的一个亮点是对使用一次性设备的描述，提出了开发研究中考虑的项目要求，此外还要求进行风险评价。本节中所描述的另外一个问题是多次收获中可能涉及的验证要求。

下游工艺通常从最后收获步骤结束开始，一直到生产出预定质量的产品为止。指南草案要求对纯化过程能力进行全面评估，包括交付预期产品与去除产品和工艺相关杂质至可接受水平的能力。同时，也对有关的分析方法、浓缩或去除能力等提出了要求。

多设施生产章节描述了在不同现场生产同一个产品的要求。

◣ 定义

在这一章中，对12个术语进行了定义，如持续工艺确证（Continuous process verification）、反馈（Feedback）、平台生产（Platform manufacturing）、工艺评价（Process evaluation）等。需要注意的是，这些定义基本上来自或参考了ICH相关指南的相应术语的定义或解释。

◣ 参考资料：

指南草案参考资料所开列的全部是已经转化成EMA文件的ICH的指南性文件。其中包括ICH-Q5A生物产品的病毒安全性评价、ICH-Q6B生物技术产品及生物制品的测试方法与认可标准、ICH-Q7原料药GMP、ICH-Q10制药质量体系、ICH-Q11原料药的开发与生产。