案例一，仿制药像个黑屋子 (嘉和生物)
周新华：仿制药研发绝非大多数人认知的那样容易
“花开在眼前，已经等了很多很多年。”由歌手韩磊主唱的《花开在眼前》中的一句歌词，深深触动了周新华。
周新华是上海嘉和生物药业（下称嘉和生物）有限公司的CEO，看着多款在全球销售属于“重磅炸弹”的单抗类生物药即将脱离专利保护期，他显得有些兴奋 - 公司正在开发多种抗体仿制药，其中一种已进入临床实验阶段，另外两种正在等待临床实验批文，后续几个也会陆续递交临床实验申请。这种被称为单克隆抗体的生物药在全球拥有700亿美元左右的市场，全球处方药销售额前20位中就有6个为单克隆抗体药物，其中有5个销售额超过50亿美元，以罗氏制药生产的单抗药美罗华为例，其10ml单价已接近4000元。
为了在这些“重磅炸弹”抗体药专利到期以后，为中国患者提供更加可及和可负担的药物，嘉和生物多年前已经开始开发单抗类生物仿制药。周清是周新华团队的成员之一，作为嘉和公司首席科学官参与了公司多款仿制药的研发。“仿制药的研发远没有听上去容易。（国内对仿制药研发难度的偏颇认知其根源在于：未能理解制剂/工业药剂学才是本行业高科技之所在，很多人以为原料药/合成是高科技、杂质是高科技）”他说道。
4年前，留美20余年的周清选择回到国内。在他看来，中国正在大量引进生物制药技术，产品有很大的市场需求，这是个机会。“我和同事在国外积累了很多成功的经验和失败的教训，知道怎么能做得更好。但是国外的产品和工艺早已定型，就像锯木头锯下来的锯末，不能再锯一遍了（我们不能捡人家丢下的“芝麻”）。而中国在产品和工艺开发上更多的是空白，犹如一张白纸，可画更好的图画，这是后发优势，能让国外累积的经验有用武之地。”周清说。
周清选择加入嘉和生物制药团队，和其他几位海归成员一起进行单克隆抗体药的早期研发和工艺开发。在大展拳脚、施展抱负的同时，抗体仿制药项目上的困难接踵而来，处于不惑之年的周清已经两鬓斑白。
“抗体仿制药的开发就像在一个摆满障碍物的黑屋子中探索，屋子很大很黑，出口却很小也很光亮——那代表着与原研药在质量、药效和安全性方面的高度相似。工艺开发就是要越过黑暗中的一个个障碍，爬到那个很小的出口。”伴随着抗体仿制药研发领域越来越热，周清和同事四处摸索，努力朝向出口处的光亮探索。
仿制药的成功与否技术上只有一个标准——要与原研药高度相似。“这实际很难，生产原研药的企业不会透露工艺（这是核心机密，原研企业绝不会透露），你可以把产品拿过来掰碎了、揉烂了，但就是不知道怎么做出来的（说得好！多条溶出曲线对于口服固体制剂而言，就是内在品质呈现于外在的“表象、映射和载体”，故十分重要）。”周清说，虽然见识过国外多个项目的工艺开发，然而它们成功应用于抗体仿制药，做起来确实很难。在满足与原研药相似性的前提之下，仿制药的工艺开发又需要再创新，这样才能使仿制药有更好的成本优势（即两者终点一致。仿制药如何做到殊途同归且事半功倍，这其中依然需要创新与动脑筋）。
分析文献、研究专利，这是仿制药的第一步，但仅靠参照文献便想仿制成功几乎过分天真了（真是鞭辟入里、一语中的，因为老外不傻，呵呵~~。所以，各国药典、进口质量标准和各类文献等很多试验法均是韬光养晦、甚至瞒天过海，我们绝不能仅囿于其中便沾沾自喜。总之，由于本行业的“三高性——高利润、高附加值、高端制造业”决定了“公开的就不是高科技，看不着的才是高科技”这一特定现象！），“需要分析大批量直接样本（对原研制剂的剖析是仿制制剂研发的起点）”。所谓的直接样本便是原研药成品，这不是简单去药店买就能解决的问题。分析原研药样品的另一个目的是确定相似性的合理范围（即通过测定原研制剂质量评估关键参数批内批间的波动来客观合理地确定自我仿制制剂的品质波动度，这是仿制药研发的原则性理念）。
因为生物药结构复杂，又都是活细胞产生的，即便在严格控制的工艺条件下，每一个批次药品都会有微小的差别。因此生物药的原研药很多特征都是在一个可接受范围之内波动，而不会改变药品的安全性和有效性（所有原研制剂均如此，这符合“药物经济学”理念。）。若只研究单一批次的原研药，可能根本无法准确掌握这个可接受的波动范围，因此也无法把握仿制的标准（若只研究单一批次原研制剂关键参数，就会对仿制制剂的研发与品质评价造成以偏概全、断章取义的结果）。周清对《中国经济和信息化》记者举例说，瑞士一家仿制药公司，为了获得某抗体原研药某些关键性质参数的可接受波动范围，花费了巨额的资金购买罗氏公司生产的失效期横跨2008年11月到2011年4月期间的20多个不同批次的样品进行分析，最终发现有些参数在较宽范围内波动，但没有影响药物的安全和有效性。研究结果发表在《自然生物技术》杂志，为抗体仿制药开发提供了极有意义的启示。（十分典型的案例：即勿怀疑原研制剂，其所有体外关键参数的波动不代表体内生物利用度的差异，厘清其波动度后科学合理地确定仿制制剂研发的程度，这才是正途。）
什么时候算是对原研药的信息搜集差不多了呢？“从来没有觉得搜集的差不多了。”（对于化学药而言，至少测定三批原研制剂）周清习惯地扶了扶鼻梁上的眼镜，这个动作在他的职业生涯中不知重复了多少次。周清认为，在对原研药信息搜集的完美要求与仿制成本控制的现实之间要找到一个平衡点。（只有对参比制剂的深入解读才能科学合理地确定仿制制剂研发的“程度与终点”）
“除了对仿制目标的结构和性质进行深入分析以外，在仿制药开发中至关重要的是在研发的各阶段和各方面都需要仿制品和原研药的比较研究。（该采访简直就是教会大家如何进行仿制药研发的宏观思路）”周清介绍说，“这显然会推高仿制药开发的成本。通常一个抗体仿制药的工艺开发和临床前研究的投入大约要上千万元，其中购买原研药的费用就会占几百万元。后续的临床研究中设置原研药对照，最终证实临床疗效与原研药具有可比性，那将是一个更加巨大资金投入的过程。”（这才是真正的仿制药研发，也只有这样才能做出高品质的仿制制剂）
周清认为，抗体仿制药的临床实验面临的问题不是要不要设置原研药对照的问题，而是如何更聪明地设计实验和设置对照，更高效地证实两者间的可比性，同时又能有效控制研究成本，缩短临床实验周期（阐述出如何把握好研发的“度”）。因为中国药企将面对竞争日渐激烈的仿制药市场，可能不会获得哪怕一分钟的中场休息。
很多人认为仿制药研发成本很低，这是个误区（只有不懂得制剂重要性与难度的同仁才会有这种偏颇认知），后续在仿制上的研发投入可能会是压死企业的最后一根稻草。原美国FDA资深药物审评专家龚兆龙认为，化学仿制药研发需3~5年，研发费用为100万~500万美元；生物仿制药研发需8~10年，研发费用1亿~2亿美元。（这是发达国家仿制药研发成本，我国呢？所以质量……）
“如果让我写一本关于仿制药的书，我会写需要购买大批次原研药，研发工艺追求精益求精，但实际做是另外一回事，在对原研药研究透彻之前我们已经着手做了，因为没有人会把地图研究好了再上路。（作者的意思是：从原研制剂上市第一天起就开始购买，每年至少买一批样品，随后测定其关键性参数来指导自我仿制制剂的开发。印度与以色列药企早就这样做了）”周清说。
案例二，注册审批之难 (中信国健)
比起嘉和生物受困于原研药，中信国健药业股份有限公司（下称中信国健）在仿制药的道路上遇到了另一种困惑。
2005年年底，中信国健的益赛普上市，这款主治类风湿性关节炎的生物仿制药是中国首款批准上市的抗体类药物。随之而来的是名利双收，2008年中信国健单凭益普赛实现赢利8000万元，并为公司拿下国家技术发明二等奖。
但中信国健并非总被光环围绕，业内对其也不乏质疑之声，最大的质疑源自其保守。从2002年创立到2011年，中信国健几乎处于一款药“打天下”的状态。尽管2011年4月10日，中信国健的新药健尼哌上市，但对被资本界预估市值数10亿元的药企而言，仅有两款主打药品并非值得庆祝的事。
而这正是中信国健长大后的烦恼。
“中国药品注册、审批流程繁琐，直接拉长了仿制药的研发和生产流程。”中信国健生物技术研究院副院长张成海认为，仿制药注册审批之难已经成为很多药企身上的重压。
事实上，许多药企进军仿制药看重其注册流程比新药简单，能节省成本。但从中信国健主攻的单抗药领域来看，事情并非这么简单。
曾有媒体报道，中信国健在研的重磅药品“注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体”已经进入现场检查，如果一切顺利，有望今年内获批生产。这种仿制于罗氏的药物被业内称为赫赛汀，在2013年全球的销售额达68.39亿元。赫赛汀作为靶向抗乳腺癌用药，临床认可度很高，但治疗费用高昂，一个疗程的费用达3.2万美元，仿制药的上市将有望大幅降低用药费用。
据药品审批数据库资料，中信国健在2004年获得了注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体临床批件，但在2007年申请生产批件时未能获批，2011年中信国健再次申请生产批件。该仿制药若成功上市，将是国内首个赫赛汀仿制药。
为了获得准确消息，记者多次向中信国健了解审批进展情况，但中信国健以不宜公开相关数据为由，没有回复。可以确定的是，审批流程是中信国健绕不开的一个问题。
“目前，国内仿制药流程跟新药几乎一样，甚至比新药更复杂，因为多了一项和原研药作对比的流程（国家设置这样的“流程”要求、即技术要求，很正常，无可厚非啊？）。”张成海说。据了解，单抗仿制药审批时间普遍在10年左右，审批流程成为全行业心病。
对此，业内不乏相同声音。
复星集团董事长郭广昌对《中国经济和信息化》记者表示，新药临床试验的技术审批需要90个工作日，实际操作时间通常在8个月以上，如果考虑排队受理期，前后可能长达一年以上，与欧美、印度等国家和地区2个月的审批流程相比周期过长。
“从实际来看，目前国内专利到期的化学药品的仿制注册审批周期更加漫长。”郭广昌说。
而最让企业担心的是，漫长等待后将失去竞争优势。在国外药企纷纷觊觎中国仿制药市场的背景下，审批流程的繁琐可能让企业错过最佳时机。
在仿制药领域，专利将到期的明星药品都是企业眼中的香饽饽，甚至有些企业在多年以前就开始暗中研发。而仿制药研发绝非朝夕可成的事，如果因为审批流程冗长而让企业没有获得应有的市场回馈，将严重影响药企的研发积极性。
针对将过专利保护期的化学药品仿制，作为全国政协委员的郭广昌曾建议药监部门启动早受理、早审评机制，在建立审评沟通机制的同时，为企业补充材料提供往返绿色通道，保证专利到期后仿制药顺利上市。
这并不仅是中信国健和复星医药业自己的事情。
