近日，中国科学院院士、上海科学技术协会主席、上海市生物产业行业协会会长陈凯先院士在第二届中国（上海）国际及技术进出口交易会--张江药谷技术创新与国际合作论坛上针对新药研发和医药行业发展主题进行了精彩演讲。

    全球新药研发现状

    创新药物的研究与开发，集中体现了生命科学和微生物技术领域前沿的新成就与新突破，体现了多学科交叉的高新技术与集成。根据陈凯先院士的讲话，全球新药研发可以总结出如下特点：

    药物研发重心随着世界疾病谱发生变化。七八十年代主要研发重心为感染性疾病、消化系统疾病、高血压，九十年代后主要集中在高血压、糖尿病、抑郁症，而如今因为环境的恶化以及人口老龄化问题，药物研发的重心主要集中在肿瘤、慢性病和老年疾病；

    整个药物市场持续增大，但是增速有所变化。美国、欧洲、日本等发达国家仍然占市场很大的份额，发展速度将趋向稳定。而以中国、印度、俄罗斯为代表的新兴市场正快速发展；

    仿制药市场快速增长。随着重磅炸药专利到期的高峰到来，仿制药市场将得到极大的发展，市场份额比重预估将从2011年25%增加到2016年35%，仿制药在新兴市场中占的比重非常显著，而成熟市场中稳定在14%-18%。比如在2011年，Leva公司仍然是非专利药物市场的龙头，但是诺华正迎头赶上，很多大型医药公司纷纷转型仿制药；

    学术性、技术性的研究对新药的发展起到了积极的作用。当前化学药还是市场的主导，生物技术药比重上升的非常快；

    药物开发风险增加。美国药物研究中心（CMR）分析表明新开发项目的药物Ⅱ期临床实验成功率已经从28%（2006-2007年）降到18%（2008-2009年）。近年来，新药Ⅲ期临床实验和新药申报的平均成功率已经降至50%左右。失败的原因主要是安全性不好、有效性不够等问题；

    研发投入持续高涨，投入产出比持续降低。预估R&D投入占销售额将从2008年的20.2%下降至2018年的16.9%。预计至2018年整个制药业的R%D投入将由2004年的879亿美元上升到1494亿美元。

    由此可见，新药研发的市场格局正在慢慢发展变化，药物开发的成本正不断上升，因专利到期而失去独占市场权利的“重磅炸药”级产品，在带来很多新机遇的同时也会使市场竞争更加激烈。

    全球医药行业发展趋势

    审批程序多、时间长一直让药企非常头疼。对此，FDA已经加快审批程序，据陈凯先院士介绍，申办者向FDA提交会议申请，FDA接到申请后14日以内将给予答复。若同意，则书面回复具体的时间、地点等安排，申办者向FDA提交会议信息包，并确认会议议程，召开会议并记录，会议结束后50天内FDA向参会人发送会议记录和结果，如果申办者提交的信息不足，FDA可能会取消会议。若会议申请遭到拒绝，FDA会书面回复拒绝的理由，申办者可重新提交会议申请。

    陈凯先院士特意举了维罗非尼（Vemurafenib）的例子，维罗非尼于2011年4月2日提交申请，8月17日就获得批准，从提申请到审批只用了3.6个月。其原因就在于FDA给予了其积极的建议，如建议提前提交申请，改进原有的统计方案，以无进展生存期（PFS）为实验终止点为中期的总体存活率（OS）进行提前分析，允许交叉申请，拓展渠道，FDA同意将PFS和OS均设为主要实验终止点。因为优先指派进入快速审查过程，保持与申请方的交流，在药品评价和研究中心（CDER）和器械和辐射健康中心（CDRH）的审查员之间建立紧密的互动，所以才能在这么短的时间内完成审批工作，而且CDRH同时批准了其相应的诊断检测。

    药企与研发机构合作不断加强，不仅如此，药企之间也抱团组建研发航母，2012年9月，世界上最大的十大制药公司，罗氏、葛兰素史克、辉瑞、礼来等已经联合起来建立一个非营利组织，旨在共同解决阻碍药物进入市场的问题，共同努力提高药物临床实验质量，加快药物研发速度。

    陈凯先院士也谈到了新技术对全球医药产业的发展起到了积极的作用，他说：“系统生物学、基因组学、蛋白组学、数字化信息、纳米技术等技术的发展融合刺激了医药产业的快速发展。同时生命科学研究成果也引领了医药产业的发展，如单抗、蛋白多肽、生长激素、生长因子占市场的50%，其中单抗2011年近430亿美元，占市场的25%。研发正向治疗新机制转变，区别于现有药物，将更关注临床尚未被满足的需求；新机理、新靶点药物为各大企业必争之地，孤儿药成为新宠。”

    个性化医学技术市场增长快速，个性化的医疗服务额越来越多。2009年，全球市场为144亿美元，有望在2014年达到292亿美元。陈凯先院士认为药物基因组学是一个重要的创收市场，2009年为41亿美元，2014年将达到95亿美元。

    针对目前的“老药新用”问题，他认为应该加强利用“老药”。他介绍说，就美国NIH药物再利用项目的化合物来看，按照公司分类辉瑞排最一、阿斯利康第二、赛诺菲第三；按照治疗领域分类，前三名分别是中枢神经系统、呼吸、心血管。

    目前，全球都比较关注固定剂量复方制剂的研发。“复方制剂药物高度安全有效，由于单独用药，已经成为创新药物研发的趋势之一，”陈凯先院士说，“比如深圳奥萨治疗H型高血压的马来酸依那普利叶酸片，POZEN公司的抗关节炎复方药物Vimovo等等，这些药物的目标市场规模都不错。”

    总体看来，全球医药行业新技术不断涌现，整个行业正在趋向个性化需求的满足以及针对疾病的综合性药物治疗。不仅如此，全球生物医药行业的并购也愈演愈烈，各大跨国药企争相抢占市场，也促进了全球医药市场的持续性增长。

    我国医药行业发展现状和挑战

    我国医药市场发展空间巨大，2009年我国医药工业总产值（即七大子行业：化学原料药、化学药品制剂、生物制剂、医疗器械、卫生材料、中成药、中药饮片）10048亿元，首次突破万亿元，同比增长19.9%，我国已成为全球第二大OTC药物市场。目前我国医药市场全球第三，预计2015年全球第二，预估2020年将与美国并列全球第一。我国将成为全球重要医药市场！

    陈凯先院士在演讲中表示，我国医药产业发展总体态势良好，体现在：产业规模持续增长；技术创新成果显著，以企业为主体，产学研相结合的医药创新体得到加强，一些科技内涵和质量水平高的创新药物投入市场，为保障人民健康和降低治疗费用创造了条件；企业实力显著增强，涌现出一批规模大综合实力强的大型企业集团，2002年销售收入在100亿以上的企业0家，2010年有10家；国际化水平提升，2011年医药工业出口交货值1440亿，10年间复合增长率19.6%；通过国际原料药和制剂GMP认证的企业日渐增多；医药工业总产值平稳较快增长，2011年医药工业总产值为15627.5亿元，2012年为18417.9亿元，我国医药增长在全球范围内名列前茅，药品实物产量已跃居世界第一。

虽然我国生物医药产业发展虽快，却“大而不强”，与工业发达国际仍有很大差距。据悉，我国医药企业数目众多，2010年，我国药厂5000家，医药批发企业1.3万家，药店有38万家，我国医药工业占GDP比重从1978年的2.17%到2010年的3，16%，对比看来，美国的医药工业占GDP的2.13%。“总体来说，我国医药工业将继续保持较快速度增长。2009年至2011年，医药工业总产值实现了21%左右的增长，继续维持了新医改前的平均增长态势，预计”十二五“期间仍可保持平均20%的增长速度，2015年工业总产值将超过3万亿元。”陈凯先院士说道，“我国必须从’医药大国’迈向’医药强国’。”

    陈凯先院士介绍了我国生物医药产业发展的三步走战略：第一步，90年代，我国处于积累阶段，初步建立自主创新体系的框架和雏形；第二步，崛起阶段，居国际新药研发“第二方阵”的领先地位；第三步，到2020年，跨越阶段，在国际先进行列中占有一席之地。其中必须实现两个历史性转变的战略目标，即从仿制药为主走向创新为主，从制药大国走向医药强国。

    “由于重大专项推动，我国创新药物研发发展迅速。’十一五’期间，中央投入50.15亿元，地方、企业和其他投入79.18亿元，全国前50强的大型医药企业、前15强的药物研发机构、15个大的园区共同努力，新成立15个产学研联盟，有5000多个申请项目，有70000多名研究人员。形成了一系列成果：研发了一批创新药物，部分品种质量明显提升；初步建立了我国药物创新体系；企业技术创新能力有所提高；一批创新药物在美国等发达国际开展临床研究等等”。

    同时，我们还看到药物创新体系建设成绩显著，以一批综合性大平台为骨干的创新体系建设、一批富有特色的单向平台建设、以企业为核心的制药孵化基地和产学研联盟建设提升了我国的原始创新和集成创新能力。

    陈凯先院士说，我国学者在4种主要药物化学杂志发表的论文数量从80年代的3篇增长为仅2010年一年就400篇，这体现了我国药物创新能力的显著提高。

    虽然，我国医药行业发展迅速并取得了一系列成就，然而还存在诸多挑战，“比如科技创新和成果转化能力薄弱，药物研发仍以跟踪仿制为主，原始创新不足；产业结构亟待升级；产业集中度低，低水平重复现象突出，缺乏具有国际影响力的企业；药品质量安全保障水平亟待提高国际制药巨头加紧抢占国内市场：产学研联盟虚化，有利于创新的机制和坏境虚进一步营造：政策法规不够健全，管理能力需加强。”陈凯先院士说。

    药物研究的策略和方法

    当前人类正面临的主要健康挑战是非传染性疾病，比如：心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢障碍性疾病、肿瘤；病原体不明确，多因素导致的复杂疾病，如多基因，多靶点通路疾病（如肿瘤、神经退行性疾病）、影响多种组织或细胞类型的疾病（如糖尿病、免疫絮乱等）、抗病毒感染（如艾滋病、肝炎等）。对于这些疾病寻找有效治疗药物至今仍很困难，只有不到10%的单基因敲除具有治疗价值，使用针对单一靶点的高特异性化合物来治疗复杂疾病，难以获得理想疗效。虽然开展了大规模的高通量筛选和药物设计，FDA批准的药物数量却在逐年下降。

    陈凯先院士提出了一套药物创新的策略和方法，他认为应该制定全面推进的创新策略，提倡新药研发多种模式，在“仿制”上要提高内涵，“模仿创新”上要加强跟进，“跟进创新”上要倡导突破，“首创”上要追求目标，这样才能全面推进研发工作。

    他认为药物研发有两大核心问题，一是疾病认识的局限，单基因-单靶点药物研究历年不能诠释多基因的复杂病症；二是学科包容的局限、基础研究与临床研究的脱节，不能凸显疾病治疗反应。在转化研究方面，要从单向转化到双向转化，即基础研究的发现所驱动的新药研究以及临床研究的需要和发展所驱使的新药研究。

    在药物研究方面，早期评价、早期淘汰已经成为药物研究的重要策略。陈凯先院士强调，药物靶点绝非简单的“对应”的作用流程，更应理解为对多、多对的复杂的非线性调控模式。他提到药物研究的三大挑战：新靶点和新先导结构的发现，复杂疾病的作用网络，成药性早期评价与预测。

    遗传因素、环境因素，以及二者之间的相互作用，是造成药物反应个体和种族差异的主要原因，所以要采取个性化给药。许多慢性的复杂疾病是高度异质性的疾病，单一靶点、单一尺度的传统用药方法难以有效根治。对此，陈凯先院士举例，“比如治疗肺癌的易瑞沙，在治疗EGFR基因突变型患者有效，但对基因野生型患者就疗效甚微。还有治疗肠癌的爱必妥，治疗基因野型患者疗效好，但对基因突变型患者却疗效很差，甚至起反作用。”

    生物标志物在早期诊断、预测疾病、判断药物疗效和评估患者预后方面起到了非常重要的作用。陈凯先院士说，生物标志物有助于针对性地探索新的药物和治疗方法，在确定药物靶标、阐明药物作用机理、提高药物筛选的成功率、提高药物研究效率方面都具有积极作用。