6月27日，MannKind公司生产的速效吸入式人胰岛素产品Afrezza获FDA批准上市，用于成人1型或2型糖尿病患者餐前或餐后20min使用以控制血糖。在辉瑞吸入胰岛素Exubera撤市后，Afrezza因在私密性、易用性、给药剂量等方面有较大改进，并通过大规模临床试验证实其有效性、安全性而获批。FDA药品评价与研究中心内分泌与代谢产品部门主任Jean-Marc Guettier博士解释了获批的原因:“Afrezza获批拓展了餐时胰岛素治疗患者的给药方法”。

如果胰岛素市场真的可以从注射剂全面转向吸入制剂，这或将成为全球胰岛素用药市场的历史转折点。

获批之路艰难

据悉，Afrezza的疗效和安全性在涉及3017例糖尿病患者的临床研究中得到证实:1026例成人1型糖尿病患者在基础胰岛素基础上分别使用Afrezza和速效胰岛素，24周后的结果显示，基础胰岛素+餐时Afrezza在降低HbA1c水平方面达到了预设的0.4%的非劣效目标。1991例2型糖尿病患者在口服降糖药基础上分别使用餐时Afrezza和安慰剂，Afrezza组第24周的HbA1c降低水平较安慰剂明显低。

实际上，辉瑞耗资28亿美元研发的Exubera早在2006年就获FDA批准，成为首款上市销售的吸入式胰岛素。但在获批6个月后，美国非盈利组织ISMP发表了对Exubera的危险警告，称目前的给药剂量存在严重的错误，吸入效率和吸入剂量难以控制，德国健康医疗委员会随后也宣布不推荐使用该药物。在人们对这一“气筒”外观的指责声中，2007年10月，辉瑞宣布将Exubera撤出市场，之后其发布了一项有关吸入性胰岛素药物可能有致肺癌风险的警告。

不久，诺和诺德、礼来等跨国制药企业也先后宣布中止吸入式胰岛素项目，而加州的Mannkind公司却选择了坚持独自前行。

记者从Exubera和Afrezza共同的制造设备商德国瀚辉(HARRO HOEFLIGER)公司方面了解到，Mannkind早在2000年就向FDA申请IND，或因辉瑞同类产品的关系FDA显得更慎重，Afrezza在申请NDA后先后两次被FDA要求补充临床数据。2009年向FDA申报其第一代吸入装置MedTone Inhaler的NDA，2010年初FDA返回意见称需要针对该产品补充临床数据，并要求针对MedTone Inhaler开展human factors evaluation;2010年6月Mannkind公司再次递交同一NDA的补充资料，这时递交的是第二代改进装置Gen2 inhaler。2011年初，FDA第二次返回意见要求补充2组临床试验比较第一代和第二代的吸入装置有效性，同时FDA还要求与其他胰岛素产品进行对比。

2013年，Mannkind带着新的试验数据再次递交申请，在今年4月的FDA顾问小组会议上，Afrezza以13票赞成1投票反对的成绩获批用于1型糖尿病治疗，以14票全票通过Afrezza用于2型糖尿病治疗。不过，FDA建议在Afrezza包装盒上附有警告标识，以及开展Afrezza的风险评估及管控计划，旨在通知医务人员该药物的急性支气管痉挛风险。

获批后挑战

当年，辉瑞吸入胰岛素撤市后，企业研发吸入胰岛素甚至吸入剂药物的积极性下降，Afrezza的获批备受关注，或对吸入剂药物的开发影响深远。

然而，Afrezza不能替代长效胰岛素，在1型糖尿病患者中必须与长效胰岛素联用，糖尿病性酮酸中毒和吸烟患者不推荐使用Afrezza。同时，其引起的低血糖、咳嗽、咽喉痛或咽部刺激症状等不良反应也在临床试验期间逐渐暴露出来。其中，在哮喘和COPD患者中Afrezza有可能诱发急性支气管痉挛，因此该药品标签中带有黑框警告内容提示，禁止哮喘和COPD患者使用。

值得注意的是，FDA批准了Afrezza的风险评估与减轻策略,并要求MannKind公司开展一系列Afrezza上市后研究，包括：Afrezza在儿科患者中的药动学、安全性及疗效研究;评估Afrezza的肺癌风险(包括Afrezza的心血管风险和长期使用对肺部功能的影响);两项正常葡萄糖钳夹技术临床研究，一项确定Afrezza的剂量应答，一项确定Afrezza的个体差异。

经过十几年研发，Afrezza成功获批上市或许只是一个新的开始。速效吸入胰岛素与皮下注射胰岛素相比，主要优势在于其便利性和患者依从性更强，尽管与辉瑞的Exubera相比，在装置的私密性、易用性等方面都有所改进，MannKind公司方面表示，除了药效不同之外，Afrezza也比Exubera更适合携带。

然而，由于MannKind公司缺乏商业经验，Afrezza临床的长期安全性仍有待观察，其未来的市场前景尚存未知数。

MannKind公司首先面临的或是Afrezza定价问题，当年注射胰岛素1000美元/年时，辉瑞吸入胰岛素Exubera价格为3000美元/年，且在欧洲并未进入医保，Afrezza或将面临同样的挑战，需要在市场推广初期就支付高昂的上市后临床研究费用来获取更多的数据支撑。

其次，吸入胰岛素和胰岛素笔产品类似，都属于制剂配方和装置器械配合使用的产品。这就需要使用者具有相对熟练、正确的使用方式才能获得最佳的临床效果，这也是在审批过程中FDA要求Mannkind提供Humanfactor evaluation的原因。该类产品的特性要求制药企业需要对医护人员及最终使用者进行完善、专业的应用教育，而这些项目是否能够得到全面的推广将对于今后吸入胰岛素的市场反应产生显著的影响。

“对于这个产品能否取得商业成功，很大程度上取决于谁来销售。”一位接近MannKind公司的人士认为。对MannKind公司这家研发公司而言，产品上市后将面临两个选择：一是将公司整体出售，二是与制药巨头合作。业内有传言,MannKind公司已经与两家大型制药公司接洽，其中一个便是在糖尿病治疗市场份额靠前的赛诺菲。

据预测，该产品有望于2017年在欧洲上市。加拿大皇家投资银行的分析师AdnanButt认为，Afrezza在美国和欧盟市场的销量峰值为37亿美元，从每个市场获得的专利使用费大约为5亿到7亿美元。

实际上，在辉瑞的Exubera获批前后，国内亦有企业向CFDA申报胰岛素粉雾剂，如上海医药工业研究院、上海兴康医药研究开发有限公司等，但均未获批。