天然产物的需求量不仅体现在医药行业，保健品和化妆品行业更是如此。因此如何快速高效、可持续地获得中药的天然产物是极具时代意义的课题。青蒿素的半合成是合成生物学的良好开端，其他研究得较深入的天然产物还有：紫杉醇、长春碱和长春新碱等。虽然天然产物的合成生物学推动中药现代化乃大势所趋，但是作为一门新兴学科，仍面临巨大挑战。

近年来，国内外对“原生态”的天然产物给予了极大的关注。制药行业更甚，这给了历史悠久的中医药一个得天独厚的机遇，也是一个空前的挑战。天然产物的需求量不仅体现在医药行业，保健品和化妆品行业更是如此。因此如何快速高效、可持续地获得中药的天然产物是极具时代意义的课题。让我们从青蒿素的半合成开始，探讨天然产物的合成生物学。

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。近年来经过深入的药理研究，发现青蒿素除了在治疗疟疾方面，例如抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，有着显著的疗效外，在抗炎、调节免疫和抗肿瘤也有较为显著的作用。如今，青蒿素的需求庞大，传统的提取方法和化学提取法难以满足，于是它的生物合成受到了极大的关注。加州大学伯克利分校的Keasling实验室成功地在大肠杆菌中构建了一条来自酿酒酵母的异源甲羟戊酸途径，并且表达了来自于黄花蒿的紫穗槐-4,11-二稀合酶基因，成功地实现了青蒿素合成的前体——紫穗槐-4,11-二稀的生物合成。

通过进一步探索，该实验室还实现了将紫穗槐-4,11-二稀产量的极大提高，达27.4g/L，可进行大规模生产。在此研究基础上，他们继续解析青蒿素合成途径中的关键酶，通过对来自黄花蒿的细胞色素P450单加氧酶基因克隆到大肠杆菌中，进而获得了青蒿素的半合成前体物质青蒿酸，这是首次成功实现植物来源的P450基因在大肠杆菌中的异源高效表达。

除了大肠杆菌，酵母的表达体系也已经成功构建。2013年，美国的Amyris公司成功地在酿酒酵母中构建了青蒿酸，且产量达到25g/L，然后通过化学合成方法成功地合成了青蒿素，实现了合成生物学在青蒿素的规模化商业化生产中的应用。以上这些研究，为青蒿素的量产提供了更多可靠的选择，同时，也为天然产物的合成生物学提供了重要的参考和范例。

可见，天然产物的合成生物学推动中药现代化乃大势所趋。目前在中药的次生代谢途径解析中，除了青蒿素，研究较为深入的天然产物还有：紫杉醇、长春碱和长春新碱等。其中，长春碱和长春新碱是长春花中提取的吲哚类生物碱，临床上主要应用在抗肿瘤方面。长春碱是文多灵和长春质碱的产物，而长春新碱由长春碱合成。目前，文多灵的异源表达已有大量报道，而长春质碱的生物合成仍未攻克，因此在实际生产中同青蒿素一样，也是采用半合成的方法获得长春质碱，再进行下游合成。

但是作为一门新兴学科，天然产物的合成生物学仍面临巨大挑战。除了产量问题，一方面，药用植物由于缺乏系统的遗传育种研究，关于纯和株系更是少见报道；另一方面，药用植物的基因组杂合度通常较高，中药原物种种类繁多，难以通过有效合理的方法进行鉴别，植株的多倍体问题更是棘手，例如四倍体的人参。有些物种的基因组数据过于庞大，对于测序技术以及基因数据分析都是一项难以完成的任务。

目前，越来越多的科研人员正致力于这些难题，它们是合成生物学发展的主要瓶颈。国内关于合成生物学的研究也有不少成果，并渐成规模。例如，2013年5月，中国中医科学院中药资源中心的黄璐琦研究员成功构建了丹参酮的高效易源表达系统，使丹参酮合成途径中的重要中间产物的产量达到10.5 mg/L；中国科学院合成生物学实验室王勇课题组构建了天然产物异源合成较为全面的方法和体系；中国中医科学院生物中心的陈士林课题组致力于中药材品种的鉴定和分析，以及其他科研工作者孜孜不倦地奋斗在合成生物学的一线。

相信在不久的将来，天然产物的合成生物学对我国开展中药资源的合理开发与利用、提高中药研发和生产化水平方面将起着不可替代的重要贡献。